对拉米夫定耐药且合并HIV感染的慢性乙肝患者 长期加用阿德福韦酯(贺维力)治疗并未导致耐药突变

法国巴黎Cervi-Gh Pitie Salpetriere病毒学实验室的Thibault在2005年美国肝病研究学会第56届年会上报告,在慢性乙肝并HIV感染的患者中,在出现拉米夫定(LAM)耐药突破后,加用阿德福韦酯(ADV)的策略很有效,选择产生ADV和LAM双重耐药突变株的可能性很小。

     LAM与ADV单药序贯治疗可能会快速诱发HBV 耐药株的产生。出现LAM耐药后加用ADV治疗是否更有效?

     研究者在慢性乙肝合并HIV感染的患者中,对出现LAM耐药后加用ADV治疗长达5年的ADV耐药发生率进行了分析。

     2000年,35例HIV感染患者在出现LAM耐药后被纳入开放标签加用ADV治疗的研究。在治疗第4年与第5年内,对PCR方法检测提示残留HBV复制的患者,进行了血清标本的HBV 多聚酶突变检测;对HBV-RT区进行测序,并将其与加用ADV之前的序列进行比较。

     最初纳入35例患者,第4年时仍随访到29例,其中14例的病毒滴度低于PCR法可检测的水平以下(<200拷贝/ml)。15例可检测到病毒DNA,并进行了测序。该15例患者的ADV持续治疗时间的中位数是235周,HBV DNA水平的中位数是3.55 log10拷贝/mL;其中14例患者的HBV DNA水平波动在2.3(LLD)~ 5 log10拷贝/ml之间,但未出现病毒滴度突破。15例中的10例出现了相同的LAM耐药类型,基线序列为rtV173L/L180M/M204V(n=2)和L180M/M204V(n=8),后来并未出现RT区序列的显著改变。10例中的2例在背景HIV治疗需要调整时,以替诺福韦替换ADV。15例中有4例患者的LAM耐药位点在治疗中消失。其中2例有治疗依从性不良记录,另2例通过分析其HIV与HBV的病毒动力学数据,发现治疗依从性也明显不好。15例中有1例出现病毒水平突破,2次连续血清检验发现患者的HBV DNA水平上升超过1 log10。此时检测患者的LAM 耐药突变位点,发现rtV173L/L180M/M204V 仍然存在,但未发现已知的ADV耐药位点突变(rtA181V/T或rtN236T)或新的保守位点突变。用替诺福韦替换ADV后出现HBV DNA水平的下降。

     总之,出现LAM耐药突破后采用单药序贯治疗可能引发后续HBV耐药选择。加用ADV的策略似乎很有效,选择产生对ADV和LAM双重耐药突变株的可能性很低,甚至在难治性病人(合并HIV感染者)中亦如此。最初的LAM耐药突变的持续存在、RT序列区的低变异性及未进一步筛选出代偿性突变的情况均提示,复制能力受抑的病毒承受着强大的压力。[Hepatology 2005, 42(4Supp 1):581A(Abstract 979)]