派罗欣对难治性丙肝仍有较好疗效REPEAT研究疗效中期分析
自聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林治疗慢性丙肝的方法出现以来,其持续病毒学应答(SVR)率较常规干扰素联合方案显著提高。但在聚乙二醇化干扰素α-2b (12KD)联合利巴韦林治疗的患者中,半数不能达到应答,这部分患者被认为是难治性丙肝,成为临床上重要的患者群。由于聚乙二醇化干扰素α-2a (40KD) (派罗欣)与聚乙二醇化干扰素α-2b (12KD)在药理学和临床方面上的区别,为聚乙二醇化干扰素α-2b治疗无应答患者接受派罗欣联合利巴韦林治疗提供了依据。
REPEAT是一项随机、国际多中心临床研究,观察了采用聚乙二醇化干扰素α-2b (12KD)联合利巴韦林治疗12周以上无应答的慢性丙肝患者,经过12周以上停药期,再入组接受派罗欣联合利巴韦林治疗的疗效。在本届AASLD会议上,法国Marcellin等报告了该研究12周诱导期结束时的结果。研究表明,对先前聚乙二醇化干扰素α-2b (12KD)治疗无应答的患者,在接受派罗欣治疗的最初12周,派罗欣大剂量诱导治疗较标准剂量治疗能获得更高的疗效。
950例患者被随机分为4组:A组和B组患者先接受12周派罗欣360 μg/周,随后再分别接受派罗欣180μg/周继续治疗60周或36周;C组和D组分别接受派罗欣治疗72周或48周。所有患者接受利巴韦林1000~1200 mg/天治疗,试验设计见图1。采用定量或定性PCR法检测HCV RNA。由于任何原因提前停药而没有12周时HCV RNA数据的患者均视为无应答。A组和B组(派罗欣大剂量诱导剂量组)以及C组和D组(派罗欣标准剂量组)的数据分别合并统计。
两组患者的基线特征基本相似。结果显示(见表1,图2),12周诱导期治疗结束时,与标准剂量组比较,大剂量诱导治疗组获得HCV RNA下降≥2 log或低于检测限的患者比例更高。
利巴韦林剂量对疗效的影响WIN-R研究与IDEAL研究设计方案及结果分析
在本次AASLD会议上,美国康奈尔大学Weill医学中心Jacobson公布了一项聚乙二醇化干扰素α-2b (12KD)联合利巴韦林治疗慢性丙肝大型研究的最终结果。该研究表明,随着患者体重的增加而加大利巴韦林剂量,能提高慢性丙肝患者持续病毒学应答率(SVR),特别对于难治性基因1型患者;对于基因2或3型患者,治疗24周与治疗48周的疗效相同;利巴韦林1400mg对于体重>105 kg的患者是安全的。
该项名为WIN-R的前瞻性研究比较了利巴韦林固定剂量(800 mg/d,FD)与按体重个体化给予利巴韦林(800~1400 mg/d,WBD),联合聚乙二醇化干扰素α-2b 1.5μg/kg/周治疗慢性丙肝的疗效和安全性。值得注意的是,WIN-R研究中针对基因1型病人的试验设计与在此之前开始的另一项名为IDEAL研究中标准用药组(聚乙二醇化干扰素α-2b 1.5μg/kg/周)联合利巴韦林给药方案完全一样(图1、图2)。WIN-R研究结果显示,按体重个体化给予利巴韦林组基因1型患者SVR为34%。
IDEAL研究自2004年5月开始,目的是比较聚乙二醇化干扰素α-2b (12KD)1.0μg/kg/周、1.5μg/kg/周联合利巴韦林按体重给药(800~1400 mg)方案和派罗欣180μg/周联合固定剂量利巴韦林(1000/1200mg)方案治疗慢性丙肝的疗效,共纳入2880例基因1型慢性丙肝患者。值得注意的是,在IDEAL试验设计中,聚乙二醇化干扰素α-2b (12KD)组利巴韦林的剂量调整每次为200 mg,而派罗欣组剂量调整每次为600 mg,直至停药。对于在同一试验中不同的给药方案,该试验的主要研究者之一McHutchison在2005年1月7日接受路透社采访时曾经如此评论:“利巴韦林对于病毒抑制非常重要,该试验设计使聚乙二醇干扰素α- 2b(12KD)治疗组可能接受更大剂量的利巴韦林,进而将直接影响试验结果,导致试验结果向有利于聚乙二醇干扰素α- 2b(12KD)的方向偏斜。”目前该研究正在进行中。
WIN-R研究共纳入225个中心的4913例慢性丙肝患者,将患者随机分入FD组(聚乙二醇化干扰素α-2b 1.5 μg/kg/周+利巴韦林800 mg/d)和WBD组(聚乙二醇化干扰素α-2b 1.5 μg/kg/周,利巴韦林剂量按照体重计算,<65kg:800 mg/d,65~85 kg:1000 mg/d,85~105 kg:1400 mg/d)。FD组2444例,WBD组2469例。HCV基因1型患者治疗48周,基因2、3型患者随机接受24周或48周治疗。所有患者均随访24周。第24、48和72周时采用PCR法测定HCV RNA,如血红蛋白低于10 g/dl,利巴韦林减量;如血红蛋白低于8.5 g/dl,需停药。
结 果
WIN-R研究最终对4223例患者进行分析。意向性治疗分析显示,WBD组SVR高于FD组,且具有统计学意义(44%对41%,P=0.02);WBD组复发率低于FD组(15%对19%)。WBD组基因1型患者SVR为34%,FD组基因1型患者SVR为29%(P=0.004)。基因2、3型患者接受48周治疗获得的SVR率并不高于24周治疗。
不良反应
两组患者不良事件发生率类似。共1808例患者(37%)终止治疗,其中15%由于不良事件,7%由于缺乏疗效,15%无医疗原因。
