葛均波
教授,长江学者,博士生导师,复旦大学(原上海医科大学)附属中山医院心内科和心导管室主任,上海市心血管病研究所副所长,复旦大学干细胞组织工程研究中心主任。现任中华医学会上海心血管病分会副主任委员,全国高等医药教材建设研究会理事,《中国介入心脏病学杂志》副主编,美国心脏病学院院士,欧洲心脏病学会院士,中德医学会名誉会长,全球华人心脏保健网主席,国际心脏病大会顾问委员会唯一华人委员。 
葛均波教授在血管内超声在冠心病诊疗中的应用方面作出了杰出贡献,尤其是在心肌肌桥、冠脉综合征等方面的研究引起国际学术界的高度重视。近5年在国际杂志发表了200多篇论文,其中近1/3被SCI收录,主编有关血管内超声方面的著作2部,其中1部在国外出版,并承担数项国家重点科研课题(863、973等)。
在刚刚过去的2005年里,药物洗脱支架的研究仍然是冠脉介入界中最值得关注的领域。然而,与过去不同的是,目前有关药物洗脱支架的研究更多的是针对复杂病变和高危患者。以下笔者就2005年药物洗脱支架的研究进展作一综述。
糖尿病
在2005年美国心脏病学会(ACC)大会上,来自巴西圣保罗的Abizaid医生对6项关于雷帕霉素洗脱支架的随机研究 (SIRIUS、E-SIRIUS、C-SIRIUS、DIRECT、SVELTE)进行了汇总分析。在这6项研究中,共有糖尿病患者525例,其中雷帕霉素组292例,金属裸支架组233例。汇总分析结果表明,与金属裸支架相比,糖尿病患者置入雷帕霉素支架安全有效,其造影率(88.7%)和临床再狭窄率 (74%)显著降低。9个月靶病变血运重建率(TLR)在雷帕霉素支架组和对照组分别为5.8%和22.3% (P<0.001);靶血管血运重建率(TVR)分别为 8.9% 和 24%(P<0.001);主要不良心脏事件(MACE)的发生率分别为8.9%和26.2%(P<0.001)。
ISAR-DIABETES研究
来自德国莫尼黑的Kastrati医生也在此次ACC会议上公布了世界上第一项直接比较不同药物洗脱支架在糖尿病患者中应用的ISAR-DIABETES研究的结果(已发表在2005年新英格兰医学杂志,353:663)。该研究入选了250例糖尿病患者,其中125例接受雷帕霉素药物洗脱支架治疗,125例接受紫杉醇药物洗脱支架治疗。该研究的主要终点为6个月晚期管腔丢失,次级终点为冠脉造影再狭窄率和TLR。结果显示,与紫杉醇支架组相比,雷帕霉素支架组晚期管腔丢失(支架内:0.46 mm 对0.19 mm,P=0.002;节段内:0.67 mm对0.43 mm,P<0.001)和再狭窄率(16.5%对6.9%,P=0.03)均显著降低。
复杂病变
REALITY研究
在2005年ACC会议上,来自法国马赛的Morice医生公布了REALITY研究的结果。这是第一项比较雷帕霉素洗脱支架和紫杉醇洗脱支架临床疗效的全球多中心随机研究,共有近90个中心1353例患者入选。在REALITY研究中,急性冠脉综合征患者、开口病变、慢性闭塞病变和支架内再狭窄病变患者被剔除。因此REALITY研究入选的病变代表了中等复杂程度病变。该研究的主要终点为术后8个月节段内界定再狭窄率。结果显示,雷帕霉素支架组和紫杉醇支架组患者的界定再狭窄率无统计学差异(节段内:9.6%对11.1%;支架内:7.0%对8.3%),但雷帕霉素支架组晚期管腔丢失明显减少(节段内:0.04 mm对 0.16 mm,P<0.001;支架内:0.09 mm对0.31 mm,P=0.002)。
SIRTAX研究
SIRTAX研究为另一项比较不同药物洗脱支架在复杂病变应用中的随机研究,共入选了1012例患者。与REALITY研究不同,SIRTAX入选了所有接受经皮冠脉介入治疗(PCI)的患者,其中包括急性冠脉综合征患者、慢性闭塞病变和分叉病变患者。在2005年ACC会议上,来自瑞典的Windecker医生公布了SIRTAX研究的结果,显示与紫杉醇支架相比,雷帕霉素支架显著降低了9个月MACE(死亡、心肌梗死、TLR)的发生率 (10.8%对6.2%,P<0.009),与REALITY研究结果相似,且雷帕霉素支架组患者支架内和节段内晚期管腔丢失明显减少 (支架内:0.25 mm对0.13 mm,P<0.001;节段内: 0.32 mm对0.19 mm,P=0.001),同时界定再狭窄率(包括支架内和节段内)在雷帕霉素支架组也明显低于紫杉醇支架组 (支架内:3.2%对7.6%,P=0.013;节段内:6.7%对11.9%,P=0.02)。
SCANDSTENT研究
在2005年ACC会议上,来自丹麦哥本哈根的Kelbaek医生公布了SCANDSTENT研究随访6个月的结果。该研究在丹麦4个中心进行,322例患者随机分组接受雷帕霉素洗脱支架和金属裸支架治疗。入选的患者代表临床常见的高危病人,其中包括心绞痛、非ST段抬高心肌梗死以及临床常见的高危病变如闭塞病变(闭塞段长度>15 mm)、分叉病变、开口病变和成角病变,3天内罹患心肌梗死的患者则被排除在外。结果显示,与金属裸支架相比,雷帕霉素洗脱支架应用于高危患者和高危病变安全有效,显著降低再狭窄率(31.9%对2.0%, P<0.0001)和TLR(29.8%对2.4%,P<0.0001)。
TAXUS Ⅴ研究
同样,与金属裸支架相比,药物洗脱支架对小血管病变的疗效也值得关注。美国纽约的Stone医生对TAXUSⅤ研究进行了亚组分析。该研究为随机双盲研究,在16个中心入选了1172例患者,其中203例(对照组95例,紫杉醇支架组108例)接受了2.25 mm支架治疗,尽管紫杉醇支架治疗组的糖尿病患病率较高,但该组患者TLR(10.4% 对21.5%,P=0.03)及界定再狭窄率(24.7% 对 44.7%,P=0.007)均较对照组患者明显降低。
慢性闭塞病变:PRISONⅡ研究
慢性闭塞病变一直是冠脉介入治疗的难点,不仅仅是因为其手术成功率低,更主要的是因为其再狭窄率和再闭塞率较高。药物洗脱支架在非闭塞性病变中显著降低了再狭窄发生率,为数不多的小规模回顾性分析资料也表明,药物洗脱支架在慢性闭塞病变中也有较好的疗效。
在2005年美国经导管心血管介入治疗(TCT)会议上,Suttorp医生报告了雷帕霉素洗脱支架在慢性闭塞病变患者中应用的PRISONⅡ研究结果。
PRISONⅡ研究旨在比较雷帕霉素洗脱支架和普通金属支架在慢性闭塞病变应用的疗效。该研究为两个中心参与的前瞻性、单盲随机研究,200例患者随机分入雷帕霉素洗脱支架组(SES,100例)和普通金属支架组(BMS,100例)。两组患者中分别有44%和46%的病变其闭塞时间大于3个月。
结果表明,两组患者1个月内MACE发生率无显著差异(SES组1%,BMS组4%),而在6个月时SES组MACE发生率显著低于BMS组(4%对20%, P<0.001),其中TLR在SES组为4%,而在BMS组则高达19%(P=0.001)。冠脉造影随访显示,SES组晚期管腔丢失为0.05 mm,而BMS组则高达1.09 mm。SES组支架内和节段内再狭窄的发生率显著低于BMS组(支架内:7%对36%,P<0.001;节段内:11% 对 41%, P<0.001),SES组再狭窄率相对降低73%~81%。SES组再闭塞的发生率也低于BMS组(4% 对 13%,P<0.04)。在整个研究期间,SES组有1例患者出现亚急性支架内血栓,1例患者出现晚期血栓,而BMS组无血栓形成事件。
Suttorp医生最后指出,与普通金属支架相比,雷帕霉素洗脱支架可以显著降低支架内和节段内再狭窄发生率,并且显著降低TVR和TLR。
多支血管病变:ARTSⅡ研究
大量研究表明,多支血管病变是严重心脑血管不良事件(MACCE)和TVR的主要预测因素。对于这类高危病变治疗策略的选择一直存有争议。
2005年欧洲心脏病学会(ESC)会议上,来自比利时的Wijns医生回顾了目前已发表的对多支血管病变采用介入治疗和冠脉搭桥术(CABG)治疗的疗效对比的4项随机研究(ARTSⅠ、SoS、ERACI Ⅱ和MASS Ⅱ),在这4项随机研究中,接受介入治疗(置入支架)的患者1518例,接受CABG治疗的患者1533例。研究者通过对这4项研究的荟萃分析发现,1年后主要临床终点事件(死亡、心肌梗死、卒中)的发生率在两组患者中无统计学差异 (介入治疗组8.7%,CABG治疗组9.1%),但介入治疗组患者1年内再次血运重建率高于CABG治疗组(18%对4.4%)。
然而,这些随机研究并不能够真正反映我们的日常工作。当多支血管病变患者既往曾接受过CABG治疗或者有肾功能不全时,他们在以后的治疗中更倾向选择介入治疗;相反,当患者同时合并瓣膜疾病时,他们更多的是选择CABG治疗。Wijns医生指出,这类患者在日常工作中非常多见,通过欧洲心脏调查发现,有64%的具有类似病情的患者均被排除在上述的随机研究之外。
来自荷兰鹿特丹的Serryus医生在这次ESC会议上报告了ARTSⅡ研究的结果。该研究为最早研究药物洗脱支架在多支血管病变中应用的多中心、非随机的开放研究,旨在观察雷帕霉素洗脱支架在多支血管病变中的疗效,并且和已经发表的ARTSⅠ研究中的CABG治疗组进行疗效比较。与ARTSⅠ研究CABG治疗组患者相比,ARTSⅡ研究入选了更多的糖尿病患者(16%对26%)和3支血管病变患者(30%对54%),而且每一患者的平均病变数也较多(2.8对3.6)。尽管在ARTSⅡ研究中入选了病情较为严重的患者,然而其12个月内雷帕霉素洗脱支架组患者的MACCE的发生率与ARTSⅠ研究CABG治疗组相似(10.4% 对 11.6%)。对糖尿病患者进行的亚组分析显示,12个月内雷帕霉素洗脱支架组患者MACCE的发生率与ARTSⅠ研究CABG治疗组相似(15.7% 对 14.6%)。尽管在ARTSⅡ研究中,置入药物洗脱支架的糖尿病患者,其MACCE的发生率为15.7%,远低于置入普通金属裸支架的患者,但这个发生率仍高于非糖尿病患者。
再狭窄病变
ISAR-DESIRE研究
支架内再狭窄一直是制约冠脉内支架疗效的主要因素。
为了治疗支架内再狭窄,介入医生曾尝试过不同的治疗方法,但疗效不佳。随着药物洗脱支架的问世,似乎给再狭窄病变的治疗带来了曙光。
在2005年ACC会议上,来自德国的Kastrati医生报告了ISAR-DESIRE研究结果。该研究入选了300例再狭窄病变患者,随机分组接受雷帕霉素洗脱支架(100例)、紫杉醇洗脱支架(100例)和单纯球囊扩张术(100例)治疗。6个月冠脉造影随访结果表明,与单纯球囊扩张术相比,使用药物洗脱支架能显著降低再狭窄率(雷帕霉素支架组14.3%、紫杉醇支架组21.7%、单纯球囊扩张术组44.6%)和TVR(8%、19%和33%)。如果比较不同药物洗脱支架在再狭窄病变中的疗效,雷帕霉素洗脱支架似乎优于紫杉醇洗脱支架。
SISR研究
血管内放射治疗是美国FDA批准用于治疗支架内再狭窄病变的治疗方法。然而对于普通支架再狭窄,血管内放射治疗和药物洗脱支架孰优孰劣尚不明确。
在2005年美国TCT会议上,Holmes医生公布了SISR研究结果。SISR研究为一项多中心的随机研究,旨在评价雷帕霉素洗脱支架和血管内放射治疗对再狭窄病变的治疗效果。该研究共入选了384例再狭窄病变长度介于15~40 mm,血管直径介于2.5~3.5 mm的患者,这些患者按照2 ∶ 1的随机比例分别置入雷帕霉素洗脱支架(259例)和接受血管内放射治疗(125例)。主要研究终点为术后9个月的靶血管失败率(心源性死亡、心肌梗死、TVR)。在SISR研究中,剔除了既往接受过放射治疗或者雷帕霉素支架内再狭窄的患者,同时开口病变、桥血管病变和左主干病变患者也被排除在外。除肾功能不全患者的比例在雷帕霉素支架组较高以外(9.3%对3.2%,P=0.036),两组患者的其他临床特征非常相似。
6个月后冠脉造影随访结果显示,与放射治疗组相比,雷帕霉素支架组节段内再狭窄率有降低的趋势(29.5%对19.8%,P=0.067),晚期管腔丢失分别为 0.27 mm和0.33 mm。令人感兴趣的是,雷帕霉素支架组节段远端晚期管腔丢失明显低于放射治疗组(0.04 mm 和0.21 mm,P<0.001),两组再狭窄率分别为0.9%和4.0%(P=0.077),雷帕霉素支架组主要终点靶血管失败率明显降低 (12.4%对21.6%,P=0.023)。临床随访发现,两组患者均无急性和亚急性血栓形成发生,但雷帕霉素支架组有2例患者出现晚期血栓(0.8%),令人惊讶的是,放射治疗组无晚期血栓形成事件发生。
Holmes医生总结认为,药物洗脱支架和放射治疗均可有效地治疗支架内再狭窄,但是药物洗脱支架没有像放射治疗一样出现边缘效应,而且可以进一步降低靶血管失败率。Willamas医生在对该试验的点评中指出,雷帕霉素支架治疗组中约1%的患者出现支架内晚期血栓,而放射治疗组这一不良事件的发生率为0,的确让人惊讶,这可能与SISR研究入选的病例数较少有关,放射治疗会导致血栓形成仍值得医生提高警惕。
RESULTS研究
回顾分析目前已知的关于药物洗脱支架的临床研究,如SIRIUS、C-SIRIUS、E-SIRIUS、TAXUSⅠ、TAXUSⅡ、TAXUSⅣ、TAXUSⅤ等,可以发现,药物洗脱支架再狭窄的发生率小于10%。尽管与裸支架相比,药物洗脱支架再狭窄的发生率明显降低,然而如何治疗药物洗脱支架再狭窄病变,目前仍不明确。
在2005年ACC会议上,来自美国的Torguson医生公布了RESULTS注册研究的结果。该研究的主要目的是评价血管内放射治疗对药物洗脱支架再狭窄的安全性和有效性,共入选了4个国家8个中心的111例药物洗脱支架再狭窄的患者,其中61例接受单纯PCI治疗同时辅助血管内放射治疗,50例接受PCI治疗并再次置入药物洗脱支架。6个月的随访结果显示,与再次置入药物洗脱支架相比,血管内放射治疗显著降低MACE的发生率(22.0%对3.3%,P=0.002)和TVR(16.0%对3.3%,P=0.04)。
RESULTS研究结果表明,血管内放射治疗用于药物洗脱支架再狭窄病变的治疗是安全的,与再次置入药物洗脱支架相比,可以降低MACE和TVR的发生率。但必须指出的是,该研究入选患者的例数比较少,随访时间较短,冠脉造影随访率较低,因此,对于药物洗脱支架再狭窄治疗方法的选择仍然是一个悬而未决的难题。另外在该研究中由于上述缺陷,也没能回答血栓形成这一非常值得关注的问题。
药物支架内血栓形成的预测因素
药物支架内血栓形成因其预后凶险一直是众多心脏病医师关注的焦点。在2005 年TCT会议上,意大利Colombo医生做了关于“药物支架内血栓形成预测因素分析”的报告,该篇论文已经发表在2005年5月的JAMA杂志上。Colombo医生在其报告中详细阐述了药物支架血栓形成的预测因素、预防及治疗。不同于既往其他相关研究,该报告是直接观察在介入治疗的“真实世界”中药物支架的血栓形成情况。
该研究前瞻性地观察了2002年4月至2004年1月间意大利和德国3家医院的2229例患者,其中1062例置入雷帕霉素洗脱支架,1167例置入紫杉醇洗脱支架。所有患者在置入支架前都接受了阿司匹林和氯吡格雷或噻氯匹定治疗,所有患者在术后均建议阿司匹林终生服用,置入雷帕霉素洗脱支架的患者至少服用氯吡格雷或噻氯匹定3个月,置入紫杉醇洗脱支架的患者至少服用氯吡格雷或噻氯匹定6个月。
9个月临床随访结果显示,29例(1.3%)患者出现支架内血栓,其中置入雷帕霉素洗脱支架者9例(0.8%),置入紫杉醇洗脱支架者20例(1.7%)(P=0.09)。亚急性血栓形成的发生率为0.6%,晚期血栓形成的发生率为0.7%。在29例血栓形成的患者中,13例(45%)患者死亡。统计分析表明,药物支架内血栓形成的独立预测因素包括:过早停用双重抗血小板治疗、肾功能衰竭、分叉病变、糖尿病和左室射血分数低下。
其他药物洗脱支架相关研究
EndeavorⅢ研究
继EndeavorⅠ和EndeavorⅡ研究结果相继公布后,在2005年TCT会议上,Kandzari医生报告了EndeavorⅢ的研究结果。与EndeavorⅠ和EndeavorⅡ研究不同,Endeavor Ⅲ研究主要是比较Endeavor支架和雷帕霉素洗脱支架的疗效,主要终点为节段内晚期管腔丢失。该研究在美国的30个研究中心入选了436例患者,这些患者随机分入Endeavor支架组(323例)和雷帕霉素洗脱支架组(113例)。
结果显示,Endeavor支架组的器械成功率和手术成功率均高于雷帕霉素支架组(98.8%对94.7%,P=0.02;98.1%对91.2%,P=0.002)。8个月时冠脉造影随访表明,雷帕霉素支架组无论是支架内还是节段内晚期管腔丢失均明显低于Endeavor支架组(支架内:0.15 mm对0.60 mm,P<0.001;阶段内:0.13 mm对0.34 mm,P<0.001),与之相似,雷帕霉素支架内和节段内再狭窄的发生率也明显低于Endeavor支架组(支架内:2.1%对9.2%,P<0.001;节段内:4.3%对11.7%,P<0.001)。30天临床随访显示,MACE的发生率在Endeavor支架组为0.6%,雷帕霉素洗脱支架组为3.5% (P=0.04),其原因均为非Q波心肌梗死所致。两组均无支架内急性和亚急性血栓形成。9个月临床随访发现,两组患者MACE发生率相似(7.6% 对 7.1%, P=1.0),TVR和TLR也均无显著差异,两组患者均无晚期血栓形成不良事件发生。
荷兰Serruys教授在对EndeavorⅢ试验的点评中指出,为什么两个支架组晚期管腔丢失差异比较显著,但TLR并没有显著差异?这可能与EndeavorⅢ试验入选的低危患者有关。根据REALITY、SYNTAX、ISAR-DIABETES、ISAR-DESIRES和CORPAL的研究资料,在高危患者中,晚期管腔丢失与TLR明显相关。而在EndeavorⅢ研究中,入选的患者中仅有29.7%为糖尿病患者,血管直径较大(2.75 mm),病变长度较短(仅为15 mm), 平均每例患者置入的支架为1.14枚,支架的总长度为22.3 mm。Endeavor支架的疗效仍待进一步验证。
ISAR-TEST研究
最近几年来,不断有不同设计理念的新型的药物支架进入临床试验。然而在这些研究中鲜有令人振奋的结果。在2005年的TCT会议上,德国Kastrati医生公布了ISAR-TEST研究的结果,该结果似乎给无涂层药物支架带来一丝曙光。
由于作为药物载体的涂层可能导致慢性炎症反应,延迟血管内皮化,从而导致支架内血栓形成和再狭窄的发生,因此许多医生致力于无涂层药物支架的研究。ISAR-TEST研究的目的就是验证无涂层的雷帕霉素药物支架在减少支架内再狭窄的发生率方面并不劣于带有涂层的紫杉醇药物支架。研究入选了450例患者,随机分为无涂层雷帕霉素支架组 (225例)和带有涂层的紫杉醇支架组(225例)。ISAR-TEST研究剔除了左主干病变、支架内再狭窄病变、急性心肌梗死患者以及对雷帕霉素、紫杉醇、阿司匹林和氯吡格雷过敏的患者。主要研究终点为晚期管腔丢失。
9个月临床随访结果表明,两组患者的死亡率、死亡和心肌梗死累计发生率无显著差异。冠脉造影随访发现,无涂层雷帕霉素支架组和有涂层的紫杉醇支架组的晚期管腔丢失也无显著性差异(支架内:0.48 mm对0.48 mm,P=0.98;节段内:0.34 mm对0.24 mm, P=0.09),支架内再狭窄的发生率在无涂层组为14.2%,在紫杉醇支架组为15.5% (P=0.73)。两组患者TLR均为9.3%(P=1.0)。Kastrati医生总结认为,无涂层的雷帕霉素药物支架在降低支架内再狭窄的发生率方面并不比带有涂层的紫杉醇药物支架差。ISAR-TEST研究为第一项无涂层药物支架成功应用于冠脉介入治疗的研究。
Goldberg教授在对该研究的点评中指出,由于ISAR-TEST研究剔除了高危病变和高危患者,糖尿病患者的比例仅为26%~32%,因此,在这些高危患者中,无涂层的雷帕霉素药物支架是否仍能取得和涂层药物支架相似的疗效,目前尚属未知。
展 望
在过去的一年里,许多药物洗脱支架在复杂病变和高危患者中应用的研究开展得很多,这些研究结果表明,在复杂病变和高危患者中置入药物洗脱支架是安全和有效的。但是毋庸置疑,对于具有多个高危临床因素和病变因素的患者,置入药物洗脱支架的安全性和有效性仍需进一步研究。在这类患者中,如何更为有效地预防药物洗脱支架血栓形成仍然是另一个亟待解决的问题,其中尤其应当注意的是最佳双重抗血小板治疗方案的选择,例如氯吡格雷的最佳剂量和最佳给药持续时间仍需更多循证医学的依据。尽管药物洗脱支架总的再狭窄发生率小于10%,但随着药物洗脱支架适用范围的不断扩大和接受药物洗脱支架治疗的患者人数的增加,何为药物洗脱支架再狭窄的最佳治疗方案也是今后必须回答的问题。
|
