阿德福韦酯临床研究背景
当前乙肝治疗面临多重挑战,成功治疗的关键在于持久抑制病毒复制,减轻肝脏炎症并减少坏死,阻止肝脏纤维化或进展为肝硬化。
阿德福韦酯(贺维力,ADV)作为新型核苷类抗乙肝药物,已于2000年12月获国家食品药品监督管理局(SFDA)批准在中国进行临床试验。在完成I期临床试验后,中国第一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的ADV治疗慢性乙肝的Ⅱ/Ⅲ期临床试验也于2002年12月正式启动,目的旨在评价口服ADV片10 mg/日对中国HBeAg阳性慢性乙肝患者的疗效与安全性。该研究将持续5年。
而第1年的研究结果已在国际和国内权威杂志上刊出。这项研究的结果提供了ADV在我国慢性乙肝患者人群中的疗效、安全性及耐药发生情况等关键性数据,为临床合理应用ADV治疗慢性乙肝提供了依据。
以下就我国阿德福韦酯多中心临床研究的特点、主要结果以及对临床的意义进行如下分析。
我国ADV多中心临床研究设计及其规范化实施
该研究为多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照试验。52周疗程分为3个阶段,包括两次设盲,前12周第一次双盲阶段,480例患者按3:1的比例被随机分入ADV组(360例)和安慰剂组(120例);12~40周,所有患者均接受开放的ADV治疗。40~52周的第二次双盲阶段,第一次双盲阶段中接受ADV治疗的患者重新按2:1的比例被随机分入继续ADV治疗组和安慰剂组,而第一阶段服用安慰剂的患者在此阶段将继续接受ADV治疗。
在12周的第一次双盲阶段,主要考察ADV的疗效与安全性。之所以第一次双盲期选择12周,是根据当时ADV全球Ⅲ期临床研究结果[ADV治疗12周可有效抑制大部分患者的乙肝病毒(HBV)]而定的。
基于对ADV抗病毒疗效的认识和对其有充分的信心,我们在保障伦理道德的前提下选择了安慰剂作对照,这样可以在相对较少的样本量中考察 其“绝对”的抗病毒疗效,以提高试验的效率。事实说明,我们第一次双盲的设置是合理且成功的,充分证实了ADV在我国慢性乙肝患者中的抗病毒疗效。
在40~52周的第二次双盲阶段中,将第一次双盲阶段接受ADV治疗的患者重新按2:1比例随机分入继续ADV治疗组和安慰剂组,以观察患者停用ADV后的情况,这为ADV的合理应用和停药后的观察处理提供了依据。
该研究与全球ADV的研究设计(ADV治疗HBeAg阴性慢性乙肝的研究)相似,已得到SFDA的认可,并被认为是核苷类抗病毒药临床研究的规范性设计。
该研究的实施按中国药物临床试验质量管理规范及葛兰素史克(GSK)标准操作规程进行,以保证数据的准确、客观和公正。研究中采用中央随机及计算机电话预订系统(RAMOS)进行药品管理和发放,对主要疗效指标HBV DNA进行定量并定性检测HBV标记物,由中心实验室分别采用公认的Roche COBAS AMPLICORTM HBV 监测试验法[最低检测线(LLOD)为<300拷贝/ml]和Abbott AxSYM微粒酶联免疫吸附法统一检测;耐药基因型检测由QUEST Diagnostics Limited实验室完成。
研 究 结 果
ADV可有效抑制HBV DNA
480例乙肝患者进入该研究,仅通过12周治疗,连续服用ADV的两组(ADV-ADV-ADV组与ADV-ADV-PLA组)患者HBV DNA中位数水平较治疗前分别降低3.4 log10 拷贝/ml和3.3 log10 拷贝/ml,降幅显著高于前12周服用安慰剂组(PLA-ADV-ADV组)的0.1 log10 拷贝/ml(P<0.05);ADV-ADV-ADV组与ADV-ADV-PLA组在12周时分别有92.5%(210/227)和95.7%(111/116)的患者血清HBV DNA≤105拷贝/ml,或与基线值相比降幅≥2log10 拷贝/ml而达到有效的病毒抑制作用,分别有4.7%(11/232)和5.8%(7/120)的患者HBV DNA转阴,41.8%(92/220)和43.6%(48/110)的患者ALT复常。12周的研究结果显示,与安慰剂相比,大多数患者在服用ADV12周后即可获得有效的病毒抑制和肝脏生化功能的改善。
40周时,连续ADV治疗的两组患者HBV DNA得到持续抑制,肝脏生化功能得到进一步改善。PLA-ADV-ADV组的HBV DNA也得到有效抑制。40周时,3组血清HBV DNA中位水平降低程度相似,较基线降低了4.0 log10拷贝/ml~4.6 log10拷贝/ml;3组均有95%以上的患者获得HBV DNA有效抑制,而且血清HBV DNA转阴率相似,为17.8%~19.3%,3组的ALT复常率均为65.1%~74.3%,HBeAg转阴率和血清转换率分别为11%~18%和10%~18%。
19.6%(94/480)的患者在基线时检测到存在YMDD变异。52周的结果显示,无论基线有无YMDD变异,ADV均能有效降低HBV DNA水平,并促进ALT复常。上述结果与全球ADV的基础和临床研究结果一致,即除对乙肝病毒野生株外,ADV对拉米夫定耐药株也敏感,并对其有较强的抑制作用,可显著降低YMDD变异患者的血清HBV DNA滴度和ALT水平。
停药后的反跳及其风险
该研究通过二次随机双盲研究观察了停药后反跳的发生率,停药所带来的风险,以及反跳患者重新应用ADV对临床状况的改善。52周时,PLA-ADV-ADV组和ADV-ADV-ADV组的HBV DNA中位数水平较基线时分别降低了5.0 log10 拷贝/ml和4.5 log10 拷贝/ml,提示随着疗程的延长,对HBV DNA的抑制作用将持续增强。而ADV-ADV-PLA组因在40周后用安慰剂治疗,因此HBV DNA中位数水平出现回升,恢复到接近基线的水平,获得HBV DNA有效抑制的病例百分比从第40周的96.5%(111/115)降至52周时的21.7%(25/115),HBV DNA转阴率从40周的19.3%(23/119)降到52周的0.8%(1/119)。上述结果证明了40周的治疗虽能有效抑制病毒,但尚未达到停药标准,还不足以获得持续应答。
在停药后最常见的实验室异常表现为:血清ALT升高,大部分发生在ADV-ADV-PLA组40周后转为安慰剂治疗期间,ALT中位数水平从40周时的0.8× ULN反跳到52周时的3.0×ULN,说明40周停药而接受安慰剂治疗,部分患者将发生ALT反跳。反跳患者中只有2例(1.6%)ALT> 5 ×ULN,并且血清总胆红素> 2×ULN,达到治疗方案中界定的肝功能恶化标准,而被提前转入ADV组进行开放治疗。ADV开放治疗后这2例患者的ALT和血清总胆红素逐步下降,说明ADV停药后可出现病毒学与生化学反跳,大多表现为ALT升高,少数患者可伴有血清总胆红素升高,但恢复ADV治疗后上述指标仍可获改善。
耐药发生特点及其临床意义
研究中共45例患者在ADV连续治疗期间发生血清HBV DNA水平较治疗前的最低水平增高≥1 log10 拷贝/ml。对这些患者52周时的血清作基因测序分析,结果显示52周内未发现与ADV耐药相关的N236T、A181V基因突变。
核苷类抗病毒药的耐药变异是制约慢性乙肝长期抗病毒治疗策略的重要问题之一,与其他核苷类似物相比,ADV耐药率低和出现耐药的时间晚是最突出的优势。国外有报告称,连续ADV治疗2年、3年和4年分别仅有2%、7%和15%的患者出现与ADV耐药相关的N236T、A181V病毒基因突变。
我国慢性乙肝患者应用ADV的安全性
目前,国外将血清肌酐值升高较基线>0.5 mg/dl和/或血磷降低1.5 mg/dl定义为ADV有肾脏毒性。全球多中心临床研究结果显示,在肾功能正常患者中,ADV10 mg/d治疗48周后,未出现血肌酐较基线时升高超过0.5 mg/dl的情况;10 mg/d持续治疗4年后,肾脏毒性发生率未见增加。该研究对ADV肾脏毒性也进行了密切观察。结果显示,3例患者(0.6%)在52周期间曾发生血清肌酐值升高较基线>0.5 mg/dl的情况,但他们的最高血清肌酐值均在正常范围内,无临床意义。这3例患者目前仍在临床观察中,血清肌酐值一直未出现升高趋势。研究中未发现确认的血清磷水平≤1.5 mg/dl的病例。在其他安全性方面,研究者观察到的不良事件性质和发生率与国外报告相仿,患者总体耐受性良好。
鉴于当前慢性乙肝抗病毒治疗现状,核苷类似物长期应用可获得持续应答并最终达到治疗终点或延缓病情进展。ADV全球多中心试验已经获得240周的安全性数据,结合我国52周的临床研究数据,可以认为长期应用ADV是安全的。
当前抗病毒治疗现状与ADV中国临床研究启示
乙肝治疗的基本目标是清除或永久抑制HBV,从而降低致病性和传染性,消除或减轻肝脏炎症及减少坏死,延缓疾病进展为肝硬化和(或)肝癌,最终延长患者的生存期。然而目前的治疗手段尚无法达到彻底清除病毒的目的,大多数慢性乙肝患者需要长期治疗来维持对病毒复制的持续抑制。ADV因耐药发生率低、发生耐药的时间晚、长期用药安全性好等特点,使其更适合用于长期的抗病毒治疗。而且,ADV对YMDD变异株敏感,可显著降低YMDD变异患者的血清HBV DNA滴度和ALT水平,因此ADV的问世使不同核苷类药物联合治疗以延长抗病毒治疗时间成为可能。
截至2005年9月,全球有近万例乙肝患者参与了ADV临床试验,证实ADV适用于治疗HBeAg阳性、HBeAg阴性、YMDD变异、肝移植前后、合并HIV感染等不同类型的慢性乙肝,可使患者获得病毒学、肝脏生化功能和组织学的改善。ADV对HBV DNA野生株、拉米夫定耐药变异株的有效抑制,较低的病毒变异发生率以及良好的长期耐受性,使其成为慢性乙肝患者长期抗病毒治疗的理想选择,具有广阔的应用前景。
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