 【编者按】 第13届逆转录病毒和机会感染(CROI)会议于2006年2月5—8日在美国科罗拉多州丹佛市举行。与会学者报告了HIV/AIDS及其并发症的免疫学、分子流行病学、病毒学、发病机制、抗逆转录病毒治疗、临床药理学、HIV耐药性、机会感染和治疗策略等的最新研究进展,特别是对近年来采用的按计划中断治疗的新策略进行了分析比较,现摘要报告如下。
治疗HIV感染新策略:CD4+细胞引导下中断治疗 两项研究显示可使HIV感染病人死亡危险增高
Bartlett医师对本次会议上报告的治疗HIV感染的新研究结果进行了综述,重点介绍了CD4+ T淋巴细胞数引导下的中断治疗,两项大型研究的结果出人意料,这种治疗策略使HIV感染病人的死亡危险增高。
按计划中断治疗(STI)是一个越来越被广泛采用的治疗策略,其理论基础为:高效抗逆转录病毒治疗(HAART)有效,CD4+细胞显著升高的病人有可能暂时停止治疗,直至CD4+细胞降至某阈值后(通常为350个/μl)再开始治疗。迄今关于这一题目至少已有13篇文章发表,病例总数约为1500例;多数是小样本研究和(或)回顾性分析,但得出下列一致结论:
● 它不增加HIV相关并发症和HIV的抗药性,以后再用HAART治疗仍有效,所以是安全的。
● 平均停药时间为8~12个月,预测停药时间最可靠的指标是HAART治疗前的CD4+细胞数最低值。
● 治疗停止后,病毒载量(VL)立即增加,几乎达到治疗前的基线水平;而CD4细胞数骤降,最初2~3个月下降最显著,以后降低速度明显减慢。
在本次会议上,与这一题目有关的报告共有7篇。最重要的是“抗逆转录病毒治疗策略(SMART)研究”,这是抗HIV治疗历史上样本量最大的前瞻性研究。由于担心治疗中断组HIV并发症发生率和病死率过高,该组试验被提前终止。但该研究有一些局限性,所以不能一概而论。以下简要介绍SMART和另外3项STI研究。
SMART研究
该研究是AIDS临床研究的社区项目(CPCRA),参试者被随机分为二组:
(1) 病毒抑制(VS)组,持续用HAART。
(2) 中断治疗(DC)组,CD4+细胞数升至>350个/μl时停用HAART,CD4+细胞数降至<250个/μl时再开始用HAART。
研究目的是确定中断治疗是否可降低药物毒性但不增加疾病进展速度。
结果由于治疗中断组病人疾病进展和死亡危险增加,2006年1月资料和安全监测委员会(DSMB)建议停止该组研究。此时,该研究已从33个国家318个地点纳入了5472例病人,随访期中位数为15个月。观察对象的基线特点见表1。
结果显示,治疗中断组病人疾病进展速度加快,死亡率和药物毒性增加,差异有统计学显著性。(见表2)
结论:DC组病人的HIV疾病进展、死亡率和严重药物相关毒性显著增加。
ACTG5170研究
病人纳入标准:开始用抗逆转录病毒治疗(ART)时的CD4+细胞数>350个/μl。病人在纳入研究时CD4+细胞数>350个/μl,VL<55000拷贝/ml,至少用ART(≥2种药)6个月。研究共纳入167例病人,基线时CD4+细胞中位数为833个/μl,纳入研究前的最低CD4+细胞中位数为436个/μl,ART的中位数为3.9年。当CD4+细胞数降至<250个/μl时再开始用ART。96周时的结果如下:
● 停用ART的时间中位数为96周。在96周时,46例(27%)病人再开始用ART,17例病人的CD4+细胞数<250个/μl;
● 在治疗停止期间CD4+细胞数降低分二个时相:第一个时相持续8周,CD4+细胞数下降速度为20个/μl/周;从8周至96周,CD4+细胞数下降速度为1.7个/μl/周。在4.3周内VL中位数从1.5 log10拷贝/ml增至4.2 log10拷贝/ml。
● 5例病人有HIV相关并发症,发生并发症时CD4+细胞数都>350个/μl。
● 可预测ART停用时间的唯一显著指标,是纳入研究前的最低CD4细胞数(P=0.05)。
结论:治疗前最低CD4+细胞数>350个/μl的病人,采用CD4+细胞数来指导治疗中断是安全的。预测停止治疗期间短的因素为:治疗前的最低CD4+细胞数较低,纳入研究时CD4+细胞数较低和VL较高。
STACCATO研究
纳入研究的标准为:CD4+细胞数>350个/μl,VL<50拷贝/ml。430例病人随机进入持续治疗组或中断治疗组(CD4细胞数降至<350个/μl时再开始治疗)。平均治疗22个月后,全部病人用12周HAART。STACCATO研究结果见表3。
结论:CD4细胞数引导下的STI是安全有效的,不存在发展至AIDS、产生耐药性或再用HAART无效等危险。
ANRS 1269 Trivacan研究
Trivacan是在非洲科特迪瓦进行的CD4+细胞数引导下的中断治疗研究。CD4+细胞数>350个/μl和VL<300拷贝/ml的病人随机分为持续治疗组(CT)或STI组(CD4+细胞数降至<250个/μl时再开始治疗)。由于STI组病人严重并发症过多,DSMB提前终止了该研究(表4)。
结论:STI组病人严重并发症发生率增加2倍,主要是由于侵袭性细菌感染。
在本次会议上报告的STI研究的综合结果 这4项研究是关于CD4+细胞数指导下的STI大样本前瞻性研究。2项研究的结论认为这一策略是安全有效的,可将治疗时间减少50%以上,因此不良反应和治疗费用显著减少。另2项研究由于STI组病人并发症过多,被提前终止。表5对这4项研究设计的主要特点和结果进行了比较。
一个显而易见的差异是再开始用HAART的CD4+细胞的阈值,但也许不那么简单。SMART报告指出,多数HIV相关并发症和死亡发生在CD4+细胞数>350个/μl时,因此有人推测HIV病毒血症可能起重要作用。此外,该研究是在本次会议报告前2周被停止的,所以需对资料进行仔细分析。至于Trivacan研究,问题出在细菌感染,CD4+细胞数指导STI研究会产生这一后果是始料未及的,这可能是资源有限的国家特有的现象。目前,这一策略对发达国家的病人似乎是安全有效的,这些病人在CD4+细胞数>350个/μl时开始用HAART,再开始治疗的阈值定为350个/μl。
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