C-活性蛋白(CRP)是炎症和感染等症状的一个临床标记，但它也与受损的细胞结合，激发其补体(即参与免疫反应的血清蛋白复合物)。由补体调控的炎症反应加重心脏病中的组织损伤，人类CRP在一个急性心肌梗塞的大鼠模型中通过一个依赖于补体的机制加重损伤程度。这些发现表明，CRP是以保护心脏为目的的药物的一个可能的作用目标。Pepys（http://www.ucl.ac.uk/medicine/amyloidosis/staff/mbp.html,）等人因此便设计了一种专门抑制CRP的小分子抑制剂。这种“回文结构”的化合物的5个分子被面对面排列的两个五聚CRP分子所结合，如本期Nature封面图片上该复合物的X-射线晶体结构所示。该抑制剂完全阻断人类CRP  在正经历急性心肌梗塞的大鼠身上的不良作用，说明早期通过治疗手段抑制CRP，也许对心脏病患者有好处。 



英国伦敦学院的科学家领导的一项研究，设计一种新药物可以抑制C反应蛋白（CRP）的对人体的损伤，这种蛋白可以在心脏病发作的同时对组织产生损伤。这项研究发表在《自然》杂志上，抑制靶蛋白CRP可以对心脏病发作之后的损伤有着即时和长期的疗效。 

CRP蛋白在正常情况下在血液里处于痕量水平，但是当所有的疾病包括外伤，感染，以及慢性疾病例如风湿性关节炎发作时，这个蛋白会很大程度的聚集。CRP蛋白水平可以在心脏病发作之后显著的升高。发病中的病人由于CRP聚集程度高，持续时间长，因而其死亡率很高，而且CRP蛋白一直沉积和包围在损坏的心脏组织中。CRP蛋白可以使得心脏病发作后周围组织损伤。伦敦学院的研究小组先前表明了人类的CRP蛋白增高可以使得患有心脏病的实验模型组织遭到严重的损伤。设计CRP作为有效的治疗靶点。目前实验室正在设计一种小分子可以抑制CRP蛋白。 

新的化合物－双胆碱磷酸，结合在CRP蛋白上，可以在试管水平抑制所有的CRP功能，并且在心脏实验模型里可以阻碍CRP蛋白对组织的损伤作用。 

伦敦学院的淀粉样蛋白和急性蛋白病中心，从1979年开始受到医学研究委员会的资助，从事CRP蛋白的研究的Mark  Pepys教授说，“尽管发达国家心脏病发作可以导致三分之一的死亡率，许多病人经历了第一次心脏病发作后幸存下来，但是他们会留下一个很大的伤疤，病人会发展为心脏失调并最终致命。减少这种即时伤害是非常重要的。” 

“我们先前发明了一种新的小分子药物作用机制，可以结合在靶蛋白上。伴随着对CRP蛋白的结构和特征的认识进一步深入，我们就可以设计出CRP蛋白抑制剂了。”   

“我们现在计划迅速的设计一种CRP抑制剂，可以用来测试心脏发作的病人降低组织损伤的效果。” 

“很明显一旦CRP水平增高，CRP蛋白在各种疾病中就会引起组织损伤，抑制CRP蛋白的理论可以在医学上有着更大的应用范围。” 



王杰译自：biologynews 



        C-反应蛋白（C-reactive  protein，CRP）是炎症和感染等症状的一个临床标记，来自英国伦敦大学学院（University  College  London）医学院的研究人员针对CRP设计了一种专门抑制性的小分子：1，6-双磷酸胆碱-己烷（1,6-bis(phosphocholine)-hexane），并证明了这种小分子抑制剂可以消除注射人类CRP后引起心脏功能紊乱的现象，因此是治疗心肌梗塞急症等疾病的一种颇具希望的心脏保护药物。这一研究成果公布在4月27日出版的Nature杂志封面。 

        在发达国家心脏病（heart  attacks）和中风（strokes）是最常见的两种致死疾病，这些疾病的一个重要特征就是CRP反应蛋白与受损细胞结合，引起其补体（补体是存在于正常人新鲜血清中的一组不耐热、具有酶活性的、比较复杂的血清蛋白，生物通注）介导的炎症，这些炎症会引起组织的缺血坏死加剧。大面积的梗塞（infarct）使得直接的发病率和死亡率升高，并且在患急症的生还者中，更大面积的非功能性创伤可逆的长期影响着诊断预后（prognosis）。因此研究人员认为CRP是以保护心脏为目的的药物的一个可能的作用目标。 

        Mark  B.  Pepys等人在之前研究已经证明在鼠冠状动脉和脑动脉结扎实验中，CRP这一经典的急症蛋白与暴露在受损组织上的配体结合，随后激活补体分别增加了心肌和脑组织梗塞的面积。小鼠的CRP不能激活小鼠的补体，而人类CRP能激活小鼠和人的补体。因此在小鼠中注入人类的CRP进行实验，对研究内源性人类CRP来说一种十分好的模型。 

        在此基础上研究人员设计了1，6-双磷酸胆碱-己烷（1,6-bis(phosphocholine)-hexane），用以作为一种CRP的小分子抑制剂。五个回文化合物可以被两个CRP五聚体分子束缚，与CRP  B面的补体结合位点交联，并使之封闭，从而阻止了CRP的功能。在小鼠实验中，证明1，6-双磷酸胆碱-己烷可以防止患心肌梗塞急症中梗死组织的面积的增加，并且能消除注射人类CRP后引起心脏功能紊乱的现象。因此，CRP的抑制型治疗方法是心肌梗塞急症中一种颇具希望的心脏保护方法，同时也能为中风病提供一种神经保护功能。而且这种小分子抑制剂CRP还可以用于更多的方面，比如其它炎症反应，由于CRP引起的组织受损等。