2005年12月9日-12日,来自世界各国的血液病/肿瘤学专家聚集在美国乔治州亚特兰大城。亚特兰大阳光亮丽、气候宜人。世界会议中心专家教授的演讲抑扬顿挫、回肠荡气。尤其是淋巴瘤专题会场,更是座无虚席。本文将对发病率最高的淋巴瘤亚型——弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和惰性淋巴瘤(FL,滤泡性淋巴瘤)的利妥昔单抗(美罗华)治疗进展作一简述。
高龄弥漫大B细胞淋巴瘤治疗进展
近几年高龄DLBCL患者的治疗颇有进展,尤其以德国高度恶性非霍奇金淋巴瘤(NHL)研究小组的RICOVER-60试验更为突出。既往研究表明,高龄DLBCL患者应用双周CHOP(环磷酰胺+表柔比星+长春新碱+泼尼松)方案(CHOP-14)或在3周CHOP方案基础上联合美罗华(R-CHOP-21)均可使疗效改善,且二者疗效改善的程度大致相同,毒副反应与CHOP-21方案无差异。基于这些事实,DSHNHL将1330例高龄(61~80岁)、Ⅰ~Ⅳ期DLBCL患者随机分为6或8个疗程CHOP-14组,同时联合或不联合8次美罗华输注(无论6或8个疗程CHOP-14,美罗华治疗组均接受8次输注——d1、d15、d29、d43、d57、d71、d85和d99)。若最初原发灶较大和(或)结外有病灶给予放射治疗,试验设计见图1。主要终点为无治疗失败生存(FFTF)。治疗失败事件定义为,采用其他治疗、不能达到完全缓解、疾病进展、复发或死亡。该研究经加权以显示3年后FFTF 9%的差异。一旦有828例可评价的患者入组则予以计划中的中期分析。
中期分析结果表明,患者中位年龄为68岁;国际预后指数(IPI)为1者占32%、IPI为2者占29%、IPI为3者占23%、IPI为4或5者占16%。接受R-CHOP-14方案组FFTF显著高于CHOP-14组(P=0.000025)。由于既往所定的目标已经达到,故该研究终止。虽然CR和CRu的比例在8个疗程(78%)和6个疗程(76%)之间无差异,但美罗华联合化疗(R+CHOP-14)较单一CHOP-14化疗缓解率显著增高(81%对73%,P=0.008)。随访26个月,R-CHOP-14组FFTF也显著优于CHOP-14组(70%对57%,P=0.000025),8个疗程CHOP-14组FFTF较6个疗程CHOP-14组有增高趋势(58%对53%,P=0.125)。但一旦加入美罗华,无论是6个疗程或8个疗程的R-CHOP-14组FFTF均超过70%。迄今总生存(OS)无明显差异(78%对74%,P=0.13,见图2)。经随访2.5年,R-CHOP-14方案6个疗程组总生存率为74%,而GELA98.5研究中,R-CHOP-21方案8个疗程组2年生存率为64%。本方案的依从性非常良好,99%的患者完成6个疗程的治疗,96%完成了8个疗程的治疗。
其后Dutch Hovon和Nordic Lymphoma Groups的研究证实了上述结果。患者为211例≥65岁中高危NHL(DLBCL、套细胞NHL和FL Ⅲ级)患者,IPI为中危或高危,随机接受8个疗程CHOP-14±美罗华。中期分析结果表明,两组CR率和毒副反应无差异,但R-CHOP-14组无事件生存期(EFS)和OS明显延长。
滤泡性淋巴瘤现代治疗
FL是一低度恶性淋巴瘤,其在NHL亚型中高居第二位。目前,有一种倾向认为FL Ⅲb级,更可能是DLBCL的一种变异型,它与其他FL(Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲa级)完全不同。与Ⅲa级FL相比,Ⅲb级无中央细胞、存在弥散区域而骨髓累及不太常见;与DLBCL相比,其t(14;18)低水平,而3q27重组发生率相当高,但更多学者认为,Ⅲb级FL是最常见的组织学转化的淋巴瘤,即从FL转化为DLBCL,并伴有Ki-67高水平和转铁蛋白受体相关蛋白质高表达──二者均为肿瘤细胞高增殖指数。
文献报道FL组织学转化的比例高低不一(10%~70%),其原因与组织学转化的定义不一、患者随访时间和活检(或尸体解剖)是否进行有关。统计表明,FL患者5年的组织学转化率为22%,而10年为31%。FL转化为DLBCL,后者的发生可来自于单个FL细胞,但单个细胞遗传学异常与转化过程的发生无确切联系。FL一旦转化为DLBCL,其治疗与初治DLBCL雷同,中位生存时间为12个月,3年生存率为32%。其治疗决定于下列两个因素:疾病分期与既往治疗的情况(图3)。
FL是惰性淋巴瘤的一个主要亚型。大量临床研究已充分肯定美罗华联合化疗无论对初治或复治FL均有极好的疗效。迄今共有5项Ⅲ期随机对照研究,对惰性淋巴瘤患者应用美罗华+化疗(R+CT)与单一化疗(CT)进行比较(表1)。结果显示,因美罗华的加入,患者无事件生存期明显延长,而某些研究结果也显示,总生存有更好疗效。尽管5项随机对照研究结果已证实,无论何种化疗方案一旦加入美罗华均显示出其治疗效果,但究竟何种化疗方案与美罗华联合可得到最佳的治疗结果目前尚不清楚。
现已知道,美罗华再治疗可获类似初次治疗的疗效,且反应时间持续更久。在几项美罗华联合化疗的研究中,部分患者既往曾应用美罗华联合化疗获得明确疗效,继之复发,这些患者在再次治疗后又获得缓解,但目前尚缺乏前瞻性大规模研究以证明这一结论。
对于晚期FL患者,滤泡性淋巴瘤国际预后指数(FLIPI)仍然是一个有价值预测指标,尤其对于以美罗华为基础的免疫化疗。在一项Ⅲ期随机研究中,晚期FL患者接受R+CHOP治疗,研究终点为治疗失败时间(TTF)。高、中、低危组2年TTF分别为67%、90%和92%(图4)。在可评价338例患者中,单一预后因子中LDH升高和Hb水平<12g/dl与TTF缩短明显相关。
滤泡性淋巴瘤采用美罗华维持治疗已经得到众多学者的公认。已有4项随机对照研究证实,美罗华维持治疗可改善无进展生存(PFS,以年计算),其中2项研究证实,维持治疗患者的总生存也有显著改善(表2)。
EORTC(欧洲癌症研究和治疗机构)发表了20981研究:诱导治疗阶段分别用R-CHOP 和CHOP治疗复发和难治惰性NHL,所有反应患者再随机接受美罗华维持治疗或观察(不再给予治疗),美罗华维持治疗组每3个月给予美罗华375 mg/m2静脉输注共2年。结果显示,接受R+CHOP诱导治疗的患者,美罗华的维持治疗更有明确的治疗好处。
有关美罗华维持治疗的方法有2种:一为美国:每半年应用4次美罗华,共2年;二为欧洲:每2~3个月输注1次美罗华,共2年。上述两种方法均有效。目前,尚无资料表明何种方法更有效。但药代动力学资料支持2月1次更适合美罗华维持治疗。现在国外研究正在观察5年维持治疗与2年维持治疗之间的差异;自体移植后美罗华维持治疗的疗效也正在观察随访之中。
美罗华从上市时仅批准用于惰性淋巴瘤二线治疗,到现在被批准用于侵袭性淋巴瘤(DLBCL)和惰性淋巴瘤(FL)的一线治疗,而今年ASH又公布了EORTC美罗华维持治疗FL的鼓舞人心的结果,表明美罗华的临床应用日益深入,这为最终战胜恶性淋巴瘤带来了更多希望。
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