(续2006年1月12日第29版)
十二、干扰素治疗
荟萃分析表明,HBeAg阳性患者经普通干扰素α(普通IFN α) 治疗4~6个月后,治疗组和未治疗组HBV DNA转阴率(杂交法)分别为37%和17%,HBeAg转阴率分别为33%和12%,HBsAg转阴率分别为7.8%和1.8%,其疗效与基线血清ALT水平和肝组织学病变程度呈正相关(Ⅱ)。有关HBeAg阴性患者的4项随机对照试验表明,治疗结束时应答率为38%~90%, 但持久应答率仅为10%~47%(平均24%) (Ⅰ)。 有人报道,普通IFN α疗程至少1年才能获得较好的疗效(Ⅱ)。普通IFN α (5MU 皮下注射,每日1次) 治疗慢性乙型肝炎患者,其中部分患者可出现ALT升高,少数患者甚至出现黄疸。治疗代偿期乙型肝炎肝硬化患者时,肝功能失代偿的发生率为<1% (Ⅱ) 。
国际多中心随机对照临床试验显示,用聚乙二醇化干扰素α-2a (PegIFN α-2a)(Mr=40×103) 治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎(87%为亚洲人)48周并停药随访24周, HBeAg血清学转换率为32%;HBeAg阴性患者(60%为亚洲人) 治疗48周后随访24周,HBV DNA<2×104拷贝/ml的患者为43%,随访48周时为42%。 亚太地区一项Ⅱ期临床研究显示,每周1次PegIFN α-2a(Mr=40 ×103)治疗24周,随访24周时的HBeAg血清学转换率高于普通IFN α(32%:25%,P<0.05)。单用PegIFN α-2b(Mr=12×103)或与拉米夫定联合应用治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎52周,停药后随访26周,两组HBeAg血清学转换率均为29%。PegIFN α-2a(Mr=40 ×103)在我国已被批准用于治疗慢性乙型肝炎患者。
对普通IFN α治疗后复发的患者,再用普通IFN α治疗仍可获得疗效 (Ⅱ),亦可换用其他普通干扰素α亚型、PegIFN α-2a或核苷(酸)类似物治疗(Ⅲ)。
(一) 干扰素抗病毒疗效的预测因素
有下列因素者常可取得较好的疗效:(1) 治疗前高ALT水平;(2) HBV DNA< 2×108 拷贝/ml;(3) 女性; (4) 病程短;(5) 非母婴传播;(6) 肝脏纤维化程度轻;(7) 对治疗的依从性好; (8) 无HCV、HDV或HIV合并感染者。其中治疗前HBV DNA、ALT水平及患者的性别是预测疗效的主要因素(Ⅱ)。 治疗12周时的早期病毒学应答对预测疗效也很重要。
(二) 干扰素治疗的监测和随访
治疗前应检查:(1) 生化学指标,包括ALT、AST、胆红素、白蛋白及肾功能;(2) 血常规、甲状腺功能、血糖及尿常规;(3) 病毒学标志,包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基线状态或水平;(4) 对于中年以上患者,应作心电图检查和测量血压;(5) 排除自身免疫性疾病;(6) 尿人绒毛膜促性腺激素 (HCG) 检测以排除妊娠。
治疗过程中应检查:(1) 开始治疗后的第1个月,应每1~2周检查1次血常规,以后每月检查1次,直至治疗结束;(2) 生化学指标,包括ALT、AST等,治疗开始后每月1次,连续3次,以后随病情改善可每3个月1次;(3) 病毒学标志,治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA;(4) 其他,每3个月检测1次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标;如治疗前就已存在甲状腺功能异常,最好先用药物控制甲状腺功能异常,然后再开始干扰素治疗,同时应每月检查甲状腺功能;治疗前已患糖尿病者,也应先用药物控制糖尿病,然后再开始干扰素治疗;(5) 应定期评估精神状态,尤其是对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者,应立即停药并密切监护。
(三) 干扰素的不良反应及其处理
干扰素的主要不良反应包括:
1.流感样症候群 表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等,可在睡前注射IFN α,或在注射干扰素同时服用解热镇痛药,以减轻流感样症状 (Ⅲ)。随疗程进展,此类症状可逐渐减轻或消失。
2.一过性骨髓抑制 主要表现为外周血白细胞 (中性粒细胞) 和血小板减少。如中性粒细胞绝对计数≤1.0×109/L,血小板 <50×109/L,应降低IFN α剂量;1~2周后复查,如恢复,则逐渐增加至原量。如中性粒细胞绝对计数 ≤0.75×109/L,血小板 < 30×109/L,则应停药。对中性粒细胞明显降低者,可试用粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 治疗 (Ⅲ)。
3.精神异常 可表现为抑郁、妄想症、重度焦虑等精神病症状。因此,使用干扰素前应评估患者的精神状况,治疗过程中也应密切观察。抗抑郁药可缓解此类不良反应 (Ⅲ),但对症状严重者,应及时停用IFN α。
4.干扰素可诱导产生自身抗体和自身免疫性疾病 包括抗甲状腺抗体、抗核抗体和抗胰岛素抗体。多数情况下无明显临床表现,部分患者可出现甲状腺疾病 (甲状腺功能减退或亢进)、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等,严重者应停药。
5.其他少见的不良反应 包括肾脏损害(间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等)、心血管并发症(心律失常、缺血性心脏病和心肌病等)、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等,发生上述反应时,应停止干扰素治疗。
(四) 干扰素治疗的禁忌证
干扰素治疗的绝对禁忌证包括:妊娠、精神病史(如严重抑郁症)、未能控制的癫痫、未戒断的酗酒/吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病、治疗前中性粒细胞计数 <1.0×109/L和治疗前血小板计数 <50 ×109/L。
干扰素治疗的相对禁忌证包括:甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史、未控制的糖尿病、未控制的高血压、总胆红素 >51 μmol/L特别是以间接胆红素为主者。
十三、核苷(酸)类似物治疗
(一) 拉米夫定 (lamivudine)
国内外随机对照临床试验表明,每日口服100 mg可明显抑制HBV DNA水平, HBeAg血清学转换率随治疗时间延长而提高,治疗1、2、3、4和5年后HBeAg血清转换率分别为16%、17%、23%、28%和35%;治疗前ALT水平较高者,一般HBeAg血清学转换率也较高。长期治疗可以减轻炎症,降低肝纤维化和肝硬化的发生率。随机对照临床试验表明,本药可降低肝功能失代偿和HCC发生率。在失代偿期肝硬化患者也能改善肝功能,延长生存期。国外研究结果显示,拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似,安全性良好。
对乙型肝炎肝移植患者,移植前用拉米夫定;移植后,拉米夫定与HBIG联用,可明显降低肝移植后HBV再感染,并可减少HBIG剂量。
随用药时间的延长患者发生病毒耐药变异的比例增高 (第1、2、3、4年分别为14%、38%、49%和66%), 从而限制其长期应用。部分病例在发生病毒耐药变异后会出现病情加重,少数甚至发生肝功能失代偿。另外,部分患者在停用本药后,会出现HBV DNA和ALT水平升高,个别患者甚至可发生肝功能失代偿。我国SFDA已批准拉米夫定用于肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。
(未完待续)
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