每年的ASH会议都是当今世界上血液学研究最新进展的展示台,急性粒细胞性白血病(AML)是一类重要的恶性血液病,其基础与临床研究也是广大血液学工作者极为关注的问题。第47届ASH会议中有关AML的研究进展主要体现在两个方面:①预后相关因素研究;②新的治疗方法。
AML预后因素研究
年龄和治疗前的染色体核型是目前公认的影响AML预后的重要因素,癌基因与AML预后的相关性研究是该领域的另一重点,且往往与染色体核型有关。
FLT3表达与AML预后的关系一直是近几年的热门话题,传统观点认为FLT3跨膜区内部串联重复(ITD)可发生于近1/4的年轻AML患者,是早期复发的重要指标,而酪氨酸激酶区突变(TKD)的预后意义一直有争议。Wright等研究了AML患儿CD34+CD33-细胞FLT3/ITD与预后的关系,发现几乎所有患儿的CD34+CD33+细胞均存在FLT3/ITD,而仅有46%患儿的CD34+CD33-存在FLT3/ITD。CD34+CD33-细胞存在FLT3/ITD的患儿完全缓解(CR)率低,复发率明显增加,4年实际无进展生存率为0(无FLT3/ITD者为68%)。
英国学者Mead等提出一些新的见解,采用更敏感的变性HPLC技术分析了UK MRC AML10和12临床研究中的1339例AML患者,161例(12%)存在TKD突变,其中79例(49%)为Asp835Tyr突变体,ITD和TKD突变存在负相关。TKD突变的存在不影响CR率、耐药病例的发生或诱导死亡率。TDK突变患者复发率明显下降,无病生存和总生存(OS)明显提高。野生型FLT3患者、ITD和TKD突变患者的5年实际复发率分别为46%、57%和34%,5年OS率分别为44%、35%和55%。多变量分析显示,TKD突变对复发率和OS有显著影响。
会议的另一热点问题是有关核磷素(NPM)的研究,也是2005年AML研究的热点。Schnittger等分析了NPM突变与染色体核型的关系,共分析了977例患者,发现15种突变,总的突变发生率为32%,正常染色体核型病例突变发生率为49.6%;在inv(16)、t(8;21)、t(15;17)、t(11q23)/MLL、inv(3)或其他交叉易位、复杂核型病例未发现NPM突变。认为NPM突变主要是发生于正常染色体核型病例的事件,且NPM突变(NPM+)病例常伴有FLT3突变。NPM+组CR率高,OS期和无事件生存期(EFS)较长;NPM+/FLT3-LM-病例预后较好(OS和EFS均较好),而FLT3-LM+患者NPM突变与否的预后相似。研究者认为,NPM可作为微量残留白血病的检测标志。
Thiede等根据NPM和FLT3/ITD状态将染色体核型正常患者分为4组:NPM+/FLT3-ITD-、NPM+/FLT3-ITD+、NPM-/FLT3-ITD+和NPM-/FLT3-ITD-,4组中单纯NPM+患者OS、无病生存期(DFS)明显优于其他各组病例。
但Saglio等的结论却有所不同,他们结合染色体核型、FLT3和NPM突变分析了影响GIMEMA LAM99P研究中初治成人AML预后的有关因素,多因素分析表明,低危组染色体核型和NPM突变的存在是影响CR率的独立预后因素(CR率较高),FLT3的状态对CR率无明显影响。NPM状态并未显著影响整组病例或染色体核型正常患者的DFS,在染色体核型正常/FLT3-病例,NPM突变与否对DFS无影响;在染色体核型正常/FLT3+病例,NPM突变者(NPM+)较野生型者(NPM-)复发率降低。研究者同样认为,定量检测NPM突变可作为绝大多数染色体核型正常AML患者微量残留白血病检测的标志。
其他与AML预后有关的癌基因还包括BAALC、ERG、EV1、HOXA9、TGIF1、TM4SF1、TRIM16等。Marcucci(CALGB研究组)报告,ERG基因过表达多见于预后不良的复杂核型和一部分正常核型患者,预后多不好(复发率高,生存期短),即使在BAALC低表达患者,ERG基因高表达也决定了其较短的生存期。
AML治疗
本次ASH会议有关AML治疗的进展主要是靶向治疗、多肽疫苗及新的多药耐药逆转剂的应用。
靶向治疗
①Bryostatin(BRYO):是一种蛋白激酶C拮抗剂,Smith等采用BRYO+GM-CSF方案治疗难治和预后较差的髓系恶性疾病,包括12例各种情况的AML,19例预后较差的骨髓增生异常综合征(MDS),显示62%的患者有效,21%的患者病情稳定。
②组氨酸去乙酰化酶抑制剂:丙戊酸(VPA)±全反式维A酸(ATRA)体内诱导AML细胞分化的作用及治疗MDS或AML的效果已有报道。Raffoux等序贯联合5-氮胞苷、VPA和ATRA治疗5例高危AML患者,3例显效(3~4周期),1例病情稳定。
③FLT3抑制剂:Lestaurtinib(CEP-701)是一种口服的FLT3抑制剂,体外研究证明,序贯应用化疗与CEP-701有协同抗AML细胞(有FLT3突变)的作用。Levis等报告,序贯应用CEP-701和化疗治疗复发AML患者,10/17例有效。
PKC412是另一种口服的FLT3抑制剂,是多靶位激酶抑制剂,对突变型和野生型AML均有效,但很少能达CR。Stone等在一项Ⅱ期临床试验中采用化疗(DA方案)与PKC412联合的方案治疗初治AML患者,14/19例(74%)达CR,6例FLT3+者均达CR,8/13例(13%)FLT3-者达CR,无1例药物相关死亡。
靶向药物还包括针对AML1-ETO融合蛋白的小分子抑制剂的开发等。
WT1肽疫苗:WT1基因在白血病细胞高表达,与细胞增殖有关,是一种自然的免疫原,在白血病的免疫治疗中有重要地位。Ulrich等报告,WT1 126-134肽在12例HLA-A2阳性AML患者中的Ⅱ期临床试验显示3例有效,4例病情稳定。
多药耐药逆转剂:多药耐药(MDR,编码Pg-p)的产生是导致AML治疗失败的主要原因之一,PSC833是较环孢素更有效、低毒的MRD逆转剂。Kolitz等报告了CALGB19808研究中ADE与PSC833联合ADEP方案治疗初治AML的Ⅲ期临床试验结果,显示两组疗效无明显差异。而PSC833在难治、复发病例中的作用尚待研究。
尽管本届会议在AML研究方面还缺乏突破性进展,但关于预后相关因素的研究进展以及新药的临床试用都是很有价值的探索,为今后开发新的白血病治疗药物,研究新的有效治疗方案打下了基础。
