 编者按 2005年12月8-10日,第16届国际肌萎缩侧索硬化症/运动神经元病(ALS/MND)专题研讨会在爱尔兰首都都柏林召开。我们特邀崔丽英(中国协和医科大学北京协和医院)、张成(广州中山大学第一医院)、樊东升(北京大学第三医院)和李晓光(中国协和医科大学北京协和医院)等国内参会专家就会议重点内容进行总结,与读者共享。
ALS药物治疗研究新动态
ALS目前尚无特效的药物治疗,会议报告了一些正在进行或已经完成的临床药物试验,但结果并不乐观。与会专家就如何设计ALS患者的药物观察和样本量的确定等进行了讨论。
1. TCH346的Ⅱ~Ⅲ期临床试验结果
TCH346有抗细胞凋亡作用,作用机制是TCH346与3-磷酸甘油醛脱氢酶(GAPDH,一种糖酵解酶)相结合,阻断GAPDH参与的凋亡通路。
美国Miller报告了一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验结果。该试验纳入来自欧洲和北美共42个中心的591例ALS患者,患者随机被分为安慰剂对照组和4个剂量的TCH346组(1.0 mg/d、2.5 mg/d、7.5 mg/d和15 mg/d),每天用药1次,共观察44周。观察指标为:① ALS功能量表(ALSFRS-R),16周时与安慰剂组比较改善25%以上,认为有意义;② 不良事件、生存期、气管切开和插管或呼吸机辅助呼吸、肺功能和肌力情况等。对543例患者(98%)进行的意向治疗分析结果显示,TCH346对上述指标的影响与安慰剂组相比没有显著差异。
2. 单水肌酸(creatine monohydrate):
动物模型研究表明一水肌酸有神经保护作用。既往小样本的临床研究(21例)也表明该药可以改善肌力,但不除外这可能是通过改善疲劳而实现的。
美国Rosenfeld等对170例ALS患者进行了一项多中心、随机双盲、安慰剂对照研究,目的是观察一水肌酸对肌力的改善作用是短期,还是缓慢而持久,是直接改善肌力还是通过改善疲劳来提高肌力。
治疗组和安慰剂组患者比例为1∶1。一水肌酸剂量为5 mg,2次/天,5天后改为5 mg,1次/天,疗程9个月。观察指标为:① 最大自主等张收缩(MVIC)疲劳指数;② 用力肺活量(FVC)、ALSFRS-R、生活质量及安全性和耐受性。初步结果表明,该药安全性和患者的耐受性良好,可改善疲劳,正在进行的随访5年的结果可能会更有价值。
3. Glatiramer acetate
Glatiramer acetate被FDA批准用于治疗多发性硬化。动物实验显示该药对神经变性疾病包括ALS具有延缓病变进展的作用。
美国哥伦比亚大学Gordon等对30例患者进行了6个月的随机双盲对照研究,观察glatiramer acetate的免疫调节作用、安全性及患者的耐受性。患者被分为3组:① glatiramer acetate 20 mg皮下注射,1次/天;② glatiramer acetate 20 mg皮下注射,2次/周;③ 对照组。所有患者均同时服用利鲁唑。每月对以下指标进行评价:①ALSFRS-R、肌力、FVC、耐受性和安全性;② T细胞增殖情况。
结果显示,两种剂量glatiramer acetate与利鲁唑合用均是安全的,而且患者的耐受性良好。患者ALSFRS-R、肌力和FVC在治疗前后没有明显的改变,但患者T细胞介导的免疫反应明显增强。
4. AEOL 10150(managanoporphyria):
具有抗氧化和抗炎作用。动物实验显示,它可以部分延长SOD1基因突变ALS大鼠的生存期。
美国Miller报告了纳入来自5个医疗中心、共33例ALS患者的研究结果。用药剂量为45 mg/天皮下注射,除注射局部有轻度的色素脱失和疼痛外,未发现其他明显的不良反应,远期疗效仍在观察中。
尽管ALS治疗目前尚无特效药物,但通过对临床研究设计的讨论,研究者们认为ALS的治疗原则应是神经保护治疗和对症治疗,选择起效快、价格低、疗效好的多种药物同时进行治疗可能是今后治疗的趋势。药物疗效的评价以ALSFRS-R降低20%为有效。
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