 栗占国
北京大学人民医院风湿免疫科主任,主任医师,教授、博士生导师,全国临床免疫学会副主任委员。国家杰出青年基金获得者。澳大利亚悉尼大学博士,美国哈佛大学博士后。
长期从事风湿病临床工作,在类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征及强直性脊柱炎等疾病的诊治上有很深的造诣。主要研究方向为类风湿关节炎的发病机制及免疫治疗、系统性红斑狼疮的诊断及治疗和干燥综合征的发病机制及诊治。承担多项国家及省部级研究课题,发表中英文论著120余篇。先后获得多个国内外研究奖项。现为Scand J Immunol、《中华医学杂志》、《中华内科杂志》、《中国免疫学杂志》等10余种国内外杂志编委或审稿人。主编(译)或参与编写了8部风湿病和免疫学专著。
2005年以来,风湿病学临床和基础研究均有不少进展,主要集中在实验室诊断方法、新的治疗药物以及发病机制的研究等方面。本文对1年来发表的文献进行了复习,并结合2005年欧洲抗风湿病联盟(EULAR)会议及美国风湿病学会(ACR)年会等国际会议上的代表性研究进行简要综述,供同道们参考。
类风湿关节炎
针对类风湿关节炎(RA)的临床和基础研究仍然是风湿病中的热点领域之一。最主要的进展包括蛋白质瓜氨酸化和调节性T细胞(Treg)在RA中作用的研究以及多种生物制剂在RA的应用等。
一、RA的临床研究
不同的瓜氨酸化蛋白及其抗体是2005年主要的RA研究领域之一。许多研究显示,瓜氨酸化纤维蛋白原、Ⅱ型胶原和波形蛋白等在多种关节炎组织中均有表达,但抗瓜氨酸化蛋白的抗体只见于RA患者,而在其他关节炎患者中很少阳性,说明抗瓜氨酸化蛋白抗体在RA具有特异性,并可能与本病的发病及病变进展有关。迄今为止,已有大量研究提示,抗环瓜氨酸抗体、抗瓜氨酸化Ⅱ型胶原及纤维蛋白原抗体在RA诊断和预后评估中具有重要作用。
在RA影像学诊断方面,最重要的标志性进展之一是RA MRI评分指南(RAMRIS)的发表(Ann Rheum Dis 2005, 64 Sup 1∶ i2-i48)。该指南提出了MRI诊断RA患者腕和掌指关节损害的评分标准,并推荐临床上参考和进一步评价。此外,研究证明,MRI对RA患者关节损害检测的敏感性高于传统的X线检查,特别是对于早期患者,可以直接观察滑膜炎和早期骨侵蚀改变。最近,Dohn等还报告,MRI诊断RA掌指关节骨侵蚀的敏感性为67%,特异性为91%,而超声则分别为48%和93%。表明MRI和超声检测对RA掌指(趾)关节骨侵蚀均有很好的提示作用,而以前者尤为突出。
另有研究发现,软骨低聚基质蛋白(COMP)可作为一种新的RA预后评价指标,其释放增加提示骨质破坏较重。
在治疗方面,2005年度关于RA治疗的研究主要集中在生物制剂的有效性和安全性。抗TNF-α制剂如adalimumab、etanercept和infliximab等对RA的疗效得到进一步肯定。START、ASPIRE、PREMIER等大规模多中心临床试验显示,抗TNF-α制剂可明显改善RA患者临床指标及生活质量,安全性好,并且与其他缓解病情抗风湿药(DMARD)有协同作用,与单用相比,联合治疗能够更有效地控制疾病活动。
Rituximab(RTX)是一种针对B细胞表面CD20分子的人鼠嵌合单抗,在RA的治疗中显示了良好疗效。一项纳入465例RA患者的双盲、安慰剂对照研究显示,RTX治疗组缓解率显著高于对照组。另一种针对B淋巴细胞刺激因子(BLyS)的人源化单抗belimumab也用于中重度RA患者,经研究证实安全有效。此外,人血管活性肠肽(VIP)可抑制胶原性关节炎的炎症反应,可能成为RA治疗的新方法。
关于早期RA的治疗,一项多中心临床研究(SWEFOT)证明,甲氨蝶呤(MTX)单一用药仅可使30%早期RA患者病情缓解,大部分患者仍需联合用药。还有报道显示,小剂量泼尼松(7.5 mg/日)早期联合应用可提高早期RA患者的缓解率。
非类固醇类抗炎药(NSAID)引起的心血管不良事件发生率仍是人们关注的热点。美国斯坦福大学Singh等进行了一项为期6年的巢式病例对照研究。结果显示,COX-2抑制剂和许多非选择性NSAID均可能增加急性心梗发病危险,并且与药物剂量有明显相关性。2005年4月,FDA公布了NSAID使用的新安全措施,要求处方类NSAID的生产厂商在标签上就加框警示可能引发心血管疾病以及可能存在致命的胃肠道不良反应;注明最近接受过冠状动脉搭桥手术的病人禁忌使用;售出时还需附带用药指导,告知存在心脏病和胃肠道不良反应的可能性。
二、 基础研究
2005年,RA的基础研究主要集中在自身抗原,T、B细胞,易感基因及其他发病相关因素等。调节性T细胞(Treg)在RA发病机制中的作用和潜在的治疗作用是目前研究的热点。有研究发现,CD4+CD25+调节性T细胞可抑制单核细胞诱导的骨破坏。与正常人相比,RA 患者Treg数量正常,但存在抑制功能缺陷,细胞表面表达糖皮质激素诱导的TNF受体家族相关蛋白(GITR)和IL-6受体增多,而FoxP3表达下降,这种Treg的功能障碍可能是RA发病的重要因素。Albain等发现,经鼻吸入热休克蛋白可介导Treg的作用而抑制胶原性关节炎。
研究者还通过质谱分析在早期RA患者血清中筛选得到新的自身抗原,为RA发病机制的阐述提供了新的实验依据。此外,参与蛋白瓜氨酸化的肽酰基精氨酸脱亚氨酶(PADI)与RA发病机制的关系研究日益受到重视。MTX治疗反应性与基因背景的关系、基质金属蛋白酶2基因多态性、RA患者心肌梗死易感基因等方面的研究也取得了重要进展。
系统性红斑狼疮
一、SLE的临床研究
2005年,自身抗体在SLE诊断中的作用仍是研究的主要领域之一。抗核小体抗体在SLE诊断中的意义已被许多临床研究肯定。最近,Villalta等通过ELISA法检测抗核小体抗体,结果显示其在SLE患者中的敏感性为69%~74%,特异性为94.6%~100%,说明该抗体是诊断SLE敏感性和特异性均较高的自身抗体。此外,端粒作为一种新发现的SLE相关抗原成分受到关注。抗端粒抗体在SLE中的阳性率为60%,特异性为91%,在其他自身免疫病中的阳性率约18%。该抗体与抗双链DNA(dsDNA)抗体的产生具有相关性,可能是一种新的高特异性SLE相关抗体。此外,SLE患者血清中还可检测到抗C1q抗体,该抗体与SLE病情活动度及肾损害有关。研究证实,抗N-甲基-D-天冬氨酸受体抗体与狼疮精神症状的发生有关。
在SLE的治疗方面,霉酚酸酯(MMF)可选择性抑制T、B淋巴细胞增殖,抑制炎性细胞因子及抗体的产生。有报道认为,MMF治疗SLE的诱导缓解疗效可能与环磷酰胺(CTX)相当,且安全性好。此外,该药作为维持治疗的疗效也得到肯定。
2005年EULAR会议及ACR年会均有研究报道了小剂量CTX冲击(1次/2周,0.5 g/次)治疗狼疮性肾炎的疗效。多数研究显示,小剂量CTX可使大部分SLE患者获得长期缓解,疗效与大剂量CTX相当,提示小剂量CTX冲击治疗SLE疗效确切,不良反应较少,可作为治疗非危重SLE患者的选择方案之一。
近年来,生物制剂用于SLE治疗的研究取得了很大进展。Isenberg等报告,rituximab治疗可明显改善患者的症状及实验室异常。此外,研究显示抗CD22 (epratuzumab)单抗治疗SLE也取得了良好疗效。Infliximab可使狼疮性肾炎患者尿蛋白水平下降,但对血管炎的缓解作用不强,并可能增加dsDNA抗体的浓度。Bandt等报告,接受抗TNF-α的炎性关节炎患者可能发生狼疮样综合征,故应慎用于SLE治疗。
在EULAR会议上,有研究提示,15-去氧精胍素可有效治疗狼疮性肾炎,目前仍处于临床试验阶段。LFP394是一种人工合成的偶联于聚乙二醇的四聚体双链寡核苷酸,治疗SLE有一定疗效。
二、基础研究
关于SLE的基础研究,有报道发现,p53基因多态性与SLE发病有关,携带脯氨酸等位基因者较携带精氨酸等位基因者更易患SLE。Lee等通过基因组扫描荟萃分析,对SLE易感基因进行了研究。初步结果显示,第6和16号染色体上两个基因区域与SLE相关性最强。此外,Toll样受体、TNF-α等基因多态性与SLE发病的关系,以及CD4+、CD70+T细胞、调节性T细胞等在SLE中的作用也得到深入研究。有文献报道,B细胞活化因子(BAFF)高表达可导致SLE自身抗体的产生,而BAFF受体下降程度及功能障碍与SLE病情活动度有关。这些基础研究为抗BAFF治疗SLE提供了实验依据。在SLE心血管并发症方面,有研究发现,SLE患者早期即可能发生动脉粥样硬化,其机制可能与血管内皮细胞的活化和损伤,血管内皮细胞数目增多有关。有报道,SLE患者存在增高的致炎性高密度脂蛋白(HDL),可作为预测动脉粥样硬化的生物标志。此外,CD40-CD154分子的相互作用可能参与SLE动脉粥样硬化的发生,抑制CD154表达可阻止动脉粥样硬化。
此外,通过在狼疮动物模型的研究证实,抗细胞表面标志或抗致病性细胞因子治疗,如抗BAFF、抗IFN-α、抗IL-6、IL-18或抗补体等生物制剂可抑制狼疮进展,而对凋亡过程中染色质片段形成以及巨噬细胞移动抑制因子的抑制也可能是SLE治疗的新思路。这些研究成果将为SLE患者免疫干预治疗提供实验依据。
脊柱关节病
一、临床研究
近年来,研究者就强直性脊柱炎(AS)的诊断手段进行了有意义的探讨。目前AS的诊断标准敏感性差,从起病到确诊常间隔5~7年,提高AS早期诊断水平是需要迫切解决的重要问题。骶髂关节MRI可能是一种有助于早期诊断的辅助检查手段。研究表明,MRI对骶髂关节炎的预测比普通X线早3年,且优于CT。此外,关节超声也可用于AS的检查。
在治疗上,生物制剂在脊柱关节病(SpA)的临床应用获得很大进展。ASSERT等大规模临床研究显示,抗TNF-α制剂(infliximab、etanercept、adalimumab)可明显改善AS的临床症状,患者关节损伤和影像学异常均有显著缓解。目前认为:(1)TNF-α抑制剂治疗AS的适应证为,NSAID等无明显效果,伴脊柱受累的重症患者。(2)病程短,功能指数(BASFI)低,疾病活动指数(BASDAI)>5。伴C反应蛋白显著增高者对TNF-α抑制剂的反应较好。
二、基础研究
Duftner等报告,AS患者血清中可检测到一种与果蝇28KD蛋白存在交叉反应的抗体,ELISA法检测该抗体在AS中敏感性为30.7%~42.1%,阳性预测值为95.1%~97.4%,提示该抗体可能成为AS诊断的血清学标志。这一果蝇蛋白与AS发病的关系及抗体检测在AS中的意义还需进一步研究。
在SpA发病机制方面,Chan等人认为,NK细胞的活化、表面受体KIR3DL2表达增加可能参与SpA的病理损伤。同时,有不少研究证明,基质金属蛋白酶3、COMP、YKL-40等炎性介质可能与AS的病情进展有关。此外,一氧化氮(NO)与SpA活动性的关系也引起人们的关注。
骨性关节炎
2005年,EULAR提出了髋关节骨性关节炎(OA)治疗指南,为髋关节OA的规范化治疗提供了依据。指南具体内容如下:
1.髋关节OA的治疗应包括药物和非药物联合治疗。
2.髋关节OA治疗方案应依据以下因素选择:(a)髋关节危险因素(肥胖、不良力学因素、活动度、发育不良);(b)一般危险因素(年龄、性别、伴随疾病和伴随用药);(c)疼痛强度、残废及功能障碍程度;(d)组织破坏的部位和程度;(e)患者的期望和要求。
3.非药物治疗应包括常规患者教育、锻炼、辅助工具(拐杖、鞋垫)应用以及肥胖患者减轻体重。
4. 对乙酰氨基酚(最多4 g/日)有效且安全,在轻中度疼痛时首选,如有效,可长期口服。
5. 对乙酰氨基酚疗效欠佳的患者可加用或改用最小有效剂量的NSAID。对于可能有胃肠不良反应的患者,可选用非选择性NSAID加胃黏膜保护剂或选择性COX-2抑制剂(昔布类)。
6. 镇痛药与对乙酰氨基酚合用或单独使用,对于NSAID无效和(或)耐受性差的患者是一种有效的替代治疗方法。
7. 硫酸葡聚糖胺、硫酸软骨素、双醋瑞因、非皂化鳄梨豆、透明质酸等可缓解症状且毒性低,但作用较弱。
8. 关节内皮质激素注射(超声或X线引导下)可用于镇痛药或NSAID疗效欠佳的患者。
9. 关节修复等手术可用于具有症状性髋关节OA的年轻患者,尤其在发育不良或内外翻畸形的患者更为适用。
10. 对于难治性关节疼痛或残废,并有影像学证据的髋关节OA患者应考虑进行关节置换术。
指南提示,对乙酰氨基酚是OA患者轻中度疼痛的首选。近年来,该药因其对COX-3的抑制作用及在解热镇痛中的特点而重新为人们所认识,其作用机制有待进一步研究。关于葡聚糖胺对OA的治疗作用,目前报道不一。Vlad等通过对既往研究进行荟萃分析后指出,这种研究结果的不一致可能与药厂参与的药物试验有效尺度(effect size)过宽有关。葡聚糖胺对OA治疗的疗效还需进一步研究。
在基础研究方面,Ling等通过10年影像学随访证实,有16种血清蛋白水平与OA有关,其中基质金属蛋白酶7、IL-15、纤溶酶原激活抑制因子1和可溶性血管粘附蛋白1在OA患者出现影像学改变前10年即可检测到异常,这一研究对OA的预测具有重要意义。此外,Lories等通过基因敲除sFRP3建立了OA关节炎模型,为OA的研究提供了实验基础。
其他风湿病
Theander等在ACR会议上报告,原发性干燥综合征(SS)患者发生非霍奇金淋巴瘤的危险性较正常人增加16倍,并认为CD4+ T细胞减少是淋巴瘤发生的主要危险因素之一。Steinfeld等将epratuzumab(抗CD22抗体)用于SS治疗取得初步成功。
在抗磷脂综合征方面,O’Neil等发现,既往有血栓病史或狼疮抗凝物的抗磷脂综合征(APS)患者中,93%(13/14例)存在异常iC3b和B因子的沉积。抗磷脂抗体阳性而既往无血栓病史或狼疮抗凝物的患者补体活性多正常。因此,补体活性的检测可能作为致病性抗磷脂抗体的生物标志,用于检测血栓事件的发生和指导治疗。有研究显示,p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)与血栓形成和炎症反应有关,p38 MAPK抑制剂可能用于APS的生物治疗。此外,Statkute等发现,自体造血干细胞移植治疗APS可使大多数患者狼疮抗凝物和抗心磷脂抗体水平降低,可望替代抗凝治疗。
本年度对于幼年特发性关节炎(JIA)生物标记的研究显示,前炎性蛋白S100A8/S100A9和S100A12增高可作为全身型JIA的诊断手段。抗CCP抗体、CRP、COMP、ESR和IgA型RF在JIA关节损害预测方面具有很高的敏感性和特异性。IL-18与JIA关节炎症和病情严重程度有关。
Ishida等报告,SM305(一种I型TGF-α受体抑制剂)可以抑制TGF-α诱导的纤维形成,可能成为硬皮病的一种新的治疗手段。一项安慰剂对照研究显示,CTX口服治疗系统性硬化合并肺泡炎可明显缓解呼吸困难和HAQ-DI评分,皮肤评分下降。
Karasawa等报告,60%系统性血管炎患者存在抗PrxⅡ(peroxiredoxinⅡ),一种抗氧化酶抗体,而非系统性血管炎患者检出率为4%,在Takayasu’s病患者中,抗PrxⅡ抗体阳性率为86%,提示该抗体可作为系统性血管炎,特别是Takayasu’s病的诊断手段之一。
综上所述,近年来风湿病学在临床和基础研究方面均有许多新的进展。同时,不少研究提示,寻找新的特异性血清标志物以及生物制剂疗效和安全性评价仍将是人们关注的焦点。除此之外,对于风湿病的早期诊断和治疗的规范化是国内外风湿病学者一直在研究的临床课题。本文仅对上述研究热点较集中的疾病进行了概述,旨在抛砖引玉,希望能对临床研究有所裨益。
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